仿制藥沖擊原研藥 藥效是關(guān)鍵

摘要

不被信任除了起步晚、產(chǎn)業(yè)不完善之外，歷史舊賬也是影響因素之一。在過往的新藥審評審批中存在大量的造假現(xiàn)象。

最近，慢性粒細(xì)胞白血病再次走入大眾視野，將過去少為人知的抗癌救命藥推到了人們眼前。對于這一并不多見的病癥，有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國大陸地區(qū)慢性粒細(xì)胞白血病的發(fā)病率在成年人中不及十萬分之一。因此，不是每個人都能熟練地說出“格列衛(wèi)”“慢性粒細(xì)胞白血病”等專業(yè)名詞。有人感嘆“誰能保證自己一輩子不得病”，現(xiàn)實(shí)中原研藥專利保護(hù)的屏障到期消失后，人們依然面臨難以獲得平價抗癌藥品的問題。

人工智能參與研發(fā) 可大幅降低成本

格列衛(wèi)是藥品作為商品時的名字，它的有效成分是甲磺酸伊馬替尼。這一有效化學(xué)成分的先導(dǎo)化合物是上世紀(jì)90年代來自俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的研究人員和制藥公司的研究人員共同獲得的。

資料顯示，他們在篩選化合物時，針對的就是“慢性粒細(xì)胞白血病”這種疾病，因為它的致病機(jī)制在當(dāng)時已經(jīng)基本搞清楚了——是由于細(xì)胞核中第9號染色體長臂上的一部分，與第22號染色體長臂上的一部分進(jìn)行了交換。

兩段染色體的“張冠李戴”，正巧把兩個關(guān)鍵基因“橫腰斬斷”，也就是說由于互換，兩個基因“嫁接”了，致使不正?；蚓幋a出的蛋白質(zhì)在細(xì)胞生長、增殖、分化中起了“壞作用”——“病態(tài)”細(xì)胞中的絡(luò)氨酸激酶始終打開、無法調(diào)控關(guān)閉，血液中的粒細(xì)胞不受控制地大量產(chǎn)生，擠壓了正常造血細(xì)胞的生存空間。

在此基礎(chǔ)上，靶向藥“格列衛(wèi)”的開發(fā)正是瞄著“開關(guān)壞了”的絡(luò)氨酸激酶去的，經(jīng)過反復(fù)篩選，科研團(tuán)隊找到了一種化合物，它的化學(xué)鍵正好結(jié)合了酶的活性中心，抑制了酶的活性，阻止它發(fā)生作用，進(jìn)而叫停了粒細(xì)胞的產(chǎn)生。因為錯誤的基因用藥后仍然存在，因此需要持續(xù)用藥，持續(xù)抑制不斷合成的錯誤蛋白發(fā)生作用。

格列衛(wèi)的“神”，即便是近些年被追捧的免疫治療也有遜色的地方。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師魯智豪博士此前在接受科技日報記者專訪時介紹：“大部分腫瘤，如肺癌、乳腺癌等的免疫治療有效率僅為10%—30%。而我國胃腸道腫瘤的免疫治療總體有效率僅約17.1%。”然而，格列衛(wèi)使“慢粒”病人的五年生存率提高到90%，且長期服用不產(chǎn)生抗藥性，也就是說，任憑癌細(xì)胞狡猾地突變也會被鉗制，這意味著該藥物結(jié)合抑制的正是致病突變蛋白的核心功能結(jié)構(gòu)域。

目前，格列衛(wèi)已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于十種不同癌癥的治療。甚至還有報道稱，格列衛(wèi)對于糖尿病也有一定的療效。

這款“神藥”，從發(fā)現(xiàn)染色體變異到確定突變基因再到確定突變蛋白，進(jìn)而篩選出小分子設(shè)計出藥物，通過安全性、有效性評價直到上市，這條完整的鏈條經(jīng)歷了近50年。在國際上，由于發(fā)展成熟，新藥研發(fā)鏈條已經(jīng)形成產(chǎn)業(yè)鏈，而我國由于起步晚、制度壁壘等原因，目前還沒有成規(guī)模的產(chǎn)業(yè)鏈條。

如今，人們有更好的方法設(shè)計新藥，例如，人工智能技術(shù)的引入可以將這個時間段成倍縮短。2012年諾貝爾化學(xué)獎得主、斯坦福大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Brian Kobilka表示，當(dāng)人們從眾多小分子中測試其余蛋白質(zhì)的相互作用效果時，可以引入人工智能手段，經(jīng)過電腦初篩后，需要篩選的分子將從100萬個減少到10萬個。在實(shí)際應(yīng)用中，人工智能初篩能夠幫助新藥研制的周期至少縮短一半。而從目標(biāo)基因和蛋白入手的理性設(shè)計將更容易擁有無抗藥性等“神藥”特性，也很有希望能夠大大降低新藥開發(fā)的成本。

仿制藥沖擊原研藥 藥效是關(guān)鍵

進(jìn)口藥太貴，一般家庭難以承受，而國產(chǎn)仿制藥研發(fā)走到哪了?

資料顯示，拿到批文的三款國產(chǎn)仿制藥價格約為1000元左右，每年使用費(fèi)用約兩萬元。然而，費(fèi)用僅為原研藥五分之一的國產(chǎn)仿制藥卻并未撼動原研藥的銷售統(tǒng)治地位。市場數(shù)據(jù)顯示，2016年甲磺酸伊馬替尼的銷售占比為：格列衛(wèi)80.29%、昕維10.97%、格尼可8.53%、諾利寧0.21%。

由于專利到期的斷崖式銷售額是制藥領(lǐng)域的常規(guī)，卻沒有出現(xiàn)在中國。“沒人敢買”“沒人愿用”成為國產(chǎn)仿制藥的“魔咒”。而這并不是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獨(dú)自面臨的問題，中國工程院院士杜祥琬此前就表示，對于中國落后的產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)出來的產(chǎn)品，“如果永遠(yuǎn)不用，就永遠(yuǎn)不可能好用。創(chuàng)新產(chǎn)品從起步到成熟，需要在應(yīng)用中不斷發(fā)展”。

不被信任除了起步晚、產(chǎn)業(yè)不完善之外，歷史舊賬也是影響因素之一。在過往的新藥審評審批中存在大量的造假現(xiàn)象。原CFDA藥品認(rèn)證管理中心副主任、中國藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)聯(lián)盟秘書長曹彩曾表示，藥廠、醫(yī)生甚至受試者都有參與造假，確實(shí)有被批準(zhǔn)的仿制藥并無藥效。

為此，2015年以來，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局開展了系列核查工作，并于2016年3月開始推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作，通過對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究的再次推進(jìn)將此前批準(zhǔn)的仿制藥過一遍“篩子”，隨著越來越多的仿制藥通過一致性評價，以往原研藥單獨(dú)分組競標(biāo)、定價體系穩(wěn)固的局面將不復(fù)存在。

相關(guān)部門近期發(fā)布的一致性評價品種名單顯示，國產(chǎn)仿制藥“昕維”成為首個通過一致性評價的伊馬替尼，在招標(biāo)定價方面將享受到政策紅利。未能通過一致性評價的產(chǎn)品將退出公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)市場，通過一致性評價的藥品有望憑借優(yōu)質(zhì)低價的優(yōu)勢搶占原研藥的市場份額。

需激發(fā)企業(yè)投入熱情 有“砝碼”才能談降價

盡管如此，仍有專家表示，國內(nèi)藥企并不熱衷于生產(chǎn)高質(zhì)量的仿制藥。談及原因，從事制藥產(chǎn)業(yè)十余年的夏赟表示，多方掣肘加之利潤吸引力不夠使得企業(yè)對投入較高的高質(zhì)量仿制藥并不熱衷。

“讓新藥降價，首先必須降低藥品流通過程的各種稅收和隱形成本。”獲美國杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士學(xué)位的癌癥科普學(xué)者李治中在其文章中表示，中國藥廠不少，但過去科研投入很少，賣產(chǎn)品拼的不是工藝技術(shù)，而是市場營銷。

讓市場營銷的投入轉(zhuǎn)為科研投入，增加國產(chǎn)藥的競爭實(shí)力，才是根本之道。李治中認(rèn)為，“中國貝達(dá)藥業(yè)開發(fā)出肺癌EGFR靶向藥物?？颂婺?凱美納)是很重要的事情。它的成功不僅吸引了大量高端海外制藥人才回來創(chuàng)業(yè)，也直接給進(jìn)口的易瑞沙等帶來了高質(zhì)量的競爭，加快了這類靶向藥物的降價速度”。據(jù)《中國上市藥品目錄集》顯示，該藥2011年獲批，為中國首個靶向創(chuàng)新藥。因為凱美納，中國成為繼美、英之后擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)靶向抗癌藥的第三個國家。

2017年底，信達(dá)、百濟(jì)、君實(shí)等國內(nèi)公司的PD-1抗體藥物與外企藥物同時被接受審評審批，這意味著如果外企的PD1藥貴得離譜，百姓還有別的選擇，藥品的價格談判也有了“砝碼”。

華大基因CEO尹燁表示，從知識產(chǎn)權(quán)的長期戰(zhàn)略看，中國不可能走印度的道路，而應(yīng)實(shí)現(xiàn)核心技術(shù)自主可控，通過工具規(guī)模化制造、普及精準(zhǔn)檢測、積累大數(shù)據(jù)等手段，提升研發(fā)成功率，從財稅政策上大量補(bǔ)貼研發(fā)費(fèi)用，利用中國的人口基數(shù)積極談判控費(fèi)，避免讓精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)成為有錢人才用得起的醫(yī)學(xué)。

關(guān)鍵詞： 人愿 人敢 魔咒