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世界即時:PLoS Biol:新研究發(fā)現(xiàn)蛋白DYRK1A促進高度致病性人類冠狀病毒進入人類細胞機制


(資料圖)

在一項新的研究中,美國耶魯大學的Madison Strine和Craig Wilen及其同事們發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2冠狀病毒進入人體組織取決于一個調(diào)節(jié)一種關(guān)鍵病毒受體產(chǎn)生的宿主基因的活性。這一發(fā)現(xiàn)為這種導致COVID-19的冠狀病毒如何引起感染提供了重要的新信息,并可能導致新的抗病毒治療。相關(guān)研究結(jié)果于2023年6月13日發(fā)表在PLoS Biology期刊上,論文標題為“DYRK1A promotes viral entry of highly pathogenic human coronaviruses in a kinase-independent manner”。

在以前的研究工作中,這些作者已發(fā)現(xiàn)基因DYRK1A對SARS-CoV-2的致病機制至關(guān)重要。該基因編碼一種激酶(kinase),并且之前已被認為與調(diào)節(jié)細胞增殖和神經(jīng)元發(fā)育有關(guān)。它還被證實可以通過它的酶活性促進某些病毒感染,盡管該蛋白的其他功能似乎與它作為激酶的作用無關(guān)。

為了探索DYRK1A如何促進SARS-CoV-2感染,這些作者在體外培養(yǎng)的細胞中敲除了該基因,并發(fā)現(xiàn)這些細胞不太容易感染,特別是通過減少這種病毒進入靶細胞。這種病毒的主要進入點是一種叫做ACE2的受體,他們發(fā)現(xiàn)敲除DYRK1A會降低ACE2的活性。當他們使用一種基因載體重新引入DYRK1A時,這些細胞再次激活A(yù)CE2并變得容易被感染。他們發(fā)現(xiàn)這種易感性與DYRK1A的激酶功能無關(guān),因為引入沒有酶活性的DYRK1A突變體,或通過藥物阻斷它的激酶活性,仍然會導致感染。

以前的研究已表明,除了作為一種激酶,DYRK1A還具有轉(zhuǎn)錄因子的功能,改變了多個基因的活性水平。在這項新的研究中,這些作者發(fā)現(xiàn)DYRK1A的缺失使ACE2下調(diào),同時也使編碼另一種稱為DPP4的受體的基因下調(diào),其中DPP4是一種相關(guān)冠狀病毒MERS-CoV的入口。減少DYRK1A降低了ACE2轉(zhuǎn)錄起始位點附近染色質(zhì)以及其他幾個已知能增強ACE2基因活性的位點的可訪問性。如果目標細胞上沒有高水平的ACE2,病毒進入就會受到抑制。

圖片來自PLoS Biology, 2023, doi:10.1371/journal.pbio.3002097。

Strine說,“需要針對當前和未來的冠狀病毒的新治療靶標,以對抗抗藥性和新出現(xiàn)的病毒。盡管存在DYRK1A的小分子抑制劑,但是這些候選藥物因其有限的選擇性和毒性而受到制約。此外,這些抑制劑在結(jié)構(gòu)上靶向DYRK1A的催化功能,而我們?nèi)缃褡C實這種催化功能對冠狀病毒的進入是不需要的。因此,考慮將DYRK1A作為一種治療靶標將需要新的藥物,這些藥物既是可耐受的,又能限制DYRK1A的與它的催化功能無關(guān)的活性?!?/p>

Wilen補充說,“我們確定了一種名為DYRK1A的宿主蛋白,它對開啟多種高致病性冠狀病毒(包括引起SARS、COVID-19和MERS的冠狀病毒)的受體表達至關(guān)重要。這使我們對是什么使物種、組織和細胞易受冠狀病毒的影響有了重要的了解?!保ㄉ锕?Bioon.com)

參考資料:

1. Madison S. Strine et al. DYRK1A promotes viral entry of highly pathogenic human coronaviruses in a kinase-independent manner. PLoS Biology, 2023, doi:10.1371/journal.pbio.3002097.

2. Key regulator of COVID viral receptor may be new drug targethttps://medicalxpress.com/news/2023-06-key-covid-viral-receptor-drug.html

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