天天快資訊丨Nat Neurosci：揭示突觸后突觸核蛋白介導內(nèi)源性大麻素的釋放

內(nèi)源性大麻素（endocannabinoids）是一類神經(jīng)遞質(zhì)（身體自然產(chǎn)生的化學信使），可將特定信號從一個神經(jīng)元傳遞到另一個神經(jīng)元。這類神經(jīng)遞質(zhì)被認為支持幾種重要的生理過程，包括睡眠、情緒和食欲。

(資料圖)

雖然有許多研究已探索了內(nèi)源性大麻素的功能，但對它們的釋放過程仍然知之甚少。在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學等研究機構(gòu)的研究人員收集到的證據(jù)表明，這類關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)的釋放是由突觸后突觸核蛋白（postsynaptic synucleins）支持的，其中突觸核蛋白與帕金森病的產(chǎn)生有關(guān)聯(lián)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年6月的Nature Neuroscience期刊上，論文標題為“Postsynaptic synucleins mediate endocannabinoid signaling”。

Eddy Albarran、Yue Sun和他們的同事在他們的論文中寫道，“內(nèi)源性大麻素是整個神經(jīng)系統(tǒng)突觸傳遞的最強大的調(diào)節(jié)因子之一，然而人們對內(nèi)源性大麻素從突觸后區(qū)室的釋放知之甚少。我們報告了一個出乎意料的發(fā)現(xiàn)：內(nèi)源性大麻素的釋放需要突觸核蛋白，而突觸核蛋白是帕金森病的關(guān)鍵促成因素?！?/p>

突觸核蛋白，包括α-突觸核蛋白（α-synuclein,α-Syn）、β-突觸核蛋白（β-synuclein,β-Syn）和γ-突觸核蛋白（γ-synuclein,γ-Syn），是在脊椎動物的腦組織中表達的小型可溶性蛋白，已知它們在突觸可塑性（即大腦改變其連接強度并隨著時間推移而適應的能力）中起作用。過去的神經(jīng)科學研究已發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白的突變與早發(fā)性帕金森病的產(chǎn)生有關(guān)，而且這種蛋白往往在被診斷為帕金森病、阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的患者中異常積累。

Albarran、Sun和他們的同事們著手更好地了解內(nèi)源性大麻素的釋放如何在大腦中受到調(diào)節(jié)，并驚訝地發(fā)現(xiàn)它是由突觸核蛋白支持的。他們的實驗是在小鼠身上進行的，使用了一系列的遺傳和成像技術(shù)。

Albarran、Sun和他們的同事們解釋說，“我們表明，內(nèi)源性大麻素是通過突觸核蛋白依賴和SNARE依賴的機制在突觸后釋放的。具體來說，我們發(fā)現(xiàn)突觸核蛋白的缺失阻礙了內(nèi)源性大麻素依賴性的突觸可塑性；突觸后表達野生型α-突觸核蛋白而不是突變型α-突觸核蛋白能夠逆轉(zhuǎn)這種阻礙。全細胞記錄和直接光學監(jiān)測內(nèi)源性大麻素信號傳導表明這種突觸核蛋白的缺失特異性地阻斷了內(nèi)源性大麻素的釋放?！?/p>

圖片來自Nature Neuroscience, 2023, doi:10.1038/s41593-023-01345-0。

這些研究結(jié)果非常令人驚訝，因為過去的一些研究已表明，SNARE蛋白和內(nèi)源性大麻素的釋放之間沒有聯(lián)系。最終，他們的研究表明，大腦中的內(nèi)源性大麻素信號傳導可能與帕金森病以及其他神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。

在未來，這項新的研究可能為進一步探究這種聯(lián)系的研究鋪平道路，可能會導致重要的發(fā)現(xiàn)。這反過來可能為開發(fā)新的藥物和治療干預措施以緩解這些疾病的衰弱癥狀提供信息。

Albarran、Sun和他們的同事們寫道，“鑒于突觸核蛋白在調(diào)節(jié)囊泡生命周期中的突觸前作用，我們假設(shè)內(nèi)源性大麻素是通過一種膜相互作用機制釋放的。與這一假設(shè)相一致的是，突觸后表達能夠裂解突觸蛋白SNARE的破傷風毒素輕鏈（tetanus toxin light chain）也能阻止內(nèi)源性大麻素依賴的信號傳導。內(nèi)源性大麻素通過突觸核蛋白依賴性機制釋放的這一意外發(fā)現(xiàn)與突觸核蛋白在膜轉(zhuǎn)運中的一般功能是一致的，這有助于破解神經(jīng)元如何釋放內(nèi)源性大麻素以誘導突觸可塑性這一長期存在的難題?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

1. Eddy Albarran et al. Postsynaptic synucleins mediate endocannabinoid signaling. Nature Neuroscience, 2023, doi:10.1038/s41593-023-01345-0.

2. Study finds that the release of endocannabinoids is mediated by postsynaptic synucleinshttps://medicalxpress.com/news/2023-06-endocannabinoids-postsynaptic-synucleins.html

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